Stereochemical Considering in Planning Synthesis (Pertimbangan Stereokimia dalam Merancang Sintesis)

Stereochemical Considering in Planning Synthesis

(Pertimbangan Stereokimia dalam Merancang Sintesis)

7.1 Retrosynthetic Strategies

Strategi retrosintetik dibutuhkan karena pemilihan bahan dasar (starting material) untuk reaksi sintesis didasarkan pada reaksi retrosintetik tersebut sekaligus sebagai strategi atau pemandu dalam melakukan reaksi sintesis.

Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang sesuai dengan bahan awal yang tersedia. Kemudian, diarahkan menjadi generasi prekursor yang lebih mudah disintesis daripada target awal; prekursor tersebut cenderung lebih dekat dengan senyawa yang tersedia daripada target awal. Analisis retrosintetik diarahkan untuk penyederhanaan molekuler. Corey telah merumuskan lima jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan yang diinginkan yaitu :

1. Functional-group based strategies (strategi berdasarkan gugus fungsi)

2. Topological strategies (strategi berdasarkan topologi)

3. Transform-based strategies (strategi berdasarkan transformasi)

4. Structure-goal strategies (strategi berdasarkan struktur tujuan)

5. Stereochemical strategies (strategi berdasarkan stereokimia)

Stereochemical strategies berfokus pada penghapusan stereocenters (pusat stereokimia) dibawah stereocontrol (kontrol stereokimia). Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi dilakukan untuk memindahkan stereocenter dari rantai alifatik (sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (jauh lebih mudah dikenali).

7.2 Approaches to Planning Practical Organic Syntheses

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

A. Methodology (Metode)

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Pilihan rute terbaik biasanya dibuat dengan mempertimbangkan :

1. Ketersediaan bahan awal

2. Kesederhanaan berbagai langkah dan skala sintesis

3. Jumlah langkah pemisahan yang terlibat

4. Hasil dari setiap langkah

5. Kemudahan pemisahan dan pemurnian produk yang diinginkan dari produk samping dan stereoisomernya.

B. Starting Materials (Bahan dasar)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

7.3 Some Principles in Control of Stereochemistry

Stereokontrol untuk cincin sikloheksana dalam kimia organik sebagian besar difokuskan pada posisi preferensial aksial/ekuatorial substituen pada cincin. Stereokontrol makrosiklik difokuskan pada pemodelan substitusi dan reaksi dari cincin dalam kimia organik, dimana unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya agar produk reaksi menjadi 96% enantiomer saja atau maksudnya untuk mengurangi keberadaan enantiomer baru dari diastereomer produk asli. Hal ini menunjukkan betapa pentingnya memisahkan diastereomer itu sehingga diastereomer bisa menjadi 0% dan enantiomer produk asli menjadi optimum.

7.4 Problem of substituents and stereoisomers

Situasi menjadi kompleks ketika kemungkinan isomer yang tidak diinginkan akan dihasilkan juga pada langkah-langkah sintesis yang berbeda. Reaksi yang menghasilkan isomer tunggal (reaksi diastereospesifik) dalam hasil yang baik lebih disukai. Beberapa reaksi seperti Diels-Alder menghasilkan beberapa stereopoint (titik dimana stereoisomer dihasilkan) secara bersamaan dalam satu langkah dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Namun, senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis. Caranya dengan Chiron Approach, dimana bahan awal yang tepat dipilih dari 'kolam kiral' yang tersedia dengan mudah.

Question???

1. Dalam melakukan reaksi sintesis yang melibatkan stereokimia, maka perlu dilakukan kontrol (stereokontrol) agar didapatkan hasil sesuai keinginan. Bagaimana caranya?

2. Bagaimana cara untuk meingkatkan hasil dari reaksi stereokimia agar didapat hasil optimum?

REFERENSI

http://cheminf.cmbi.ru.nl/cheminf/ira/strat.shtml

https://chem.libretexts.org/LibreTexts/Purdue/Purdue%3A_Chem_26605%3A_Organic_Chemistry_II_%28Lipton%29/Chapter_18%3A_Organic_Synthesis

Robert. J.D. dan M.C. Caserio. 1977. Basic Principles of Organic Chemistry, Second Edition. Menlo Park, CA : W.A. Benjamin, Inc.

Wyatt, P dan S. Warren. 2007. Organic Synthesis: Strategy and Control. England : John Wiley & Sons Ltd,. 

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry (Kimia Proses dan Kimia Kombinatorial)

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

(Kimia Proses dan Kimia Kombinatorial)

A. Process Chemistry (Kimia Proses)

            Process chemistry (kimia proses) berbeda dengan chemical process (proses kimia). Dimana process chemistry merupakan suatu bidang ilmu, sedangkan chemical process merupakan suatu metode dalam pengubahan senyawa kimia.

            Kimia proses adalah cabang kimia farmasi yang berkaitan dengan pengembangan dan optimalisasi skema dan prosedur sintetis dalam memproduksi senyawa untuk fase pengembangan obat. Kimia proses berbeda dari kimia medis; dimana kimia farmasi bertugas merancang dan menyintesis molekul pada skala kecil pada fase penemuan awal obat.

Kimia medis sebagian besar berkaitan dengan sintesis sejumlah besar senyawa dalam waktu secepat mungkin dari building block kimia yang mudah ditemukan. Sebaliknya, kimia proses bertugas mengidentifikasi proses kimia yang aman, biaya dan tenaga yang efisien, green chemistry (ramah lingkungan) dan reproduksibel. Dalam mencari rute sintetik terpendek dan paling efisien, para ahli kimia proses harus merancang solusi sintetis yang kreatif dimana mampu mengeliminasi tahap manipulasi gugus fungsi dan langkah oksidasi/reduksi yang mahal.

Kimia proses sering digambarkan sebagai suatu reaksi peningkatan; dimulai dari jumlah kecil yang dibuat di laboratorium penelitian berlanjut ke jumlah yang lebih besar yang diperlukan untuk pengujian lanjutan dan kemudian bahkan sampai jumlah yang lebih besar lagi yang diperlukan untuk produksi komersial.

Kimia proses membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoritis dan praktis. Tujuan dari seorang ahli kimia proses adalah untuk mengembangkan rute sintetis yang aman, hemat biaya, ramah lingkungan dan efisien (dalam waktu dan atom). Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli kimia proses harus selalu menjaga biaya dan keselamatan kerja. Contohnya dengan menghindari mutagen dan karsinogen. Tujuan kimia proses tersebut berhubungan dengan kimia berkelanjutan (green chemistry).

B. Combinatorial Chemistry (Kimia Kombinatorial)

Secara tradisional, senyawa organik disintesis dalam jumlah satu per satu. Metode ini berfungsi dengan baik untuk menyiapkan sejumlah besar zat, namun tidak baik untuk menyiapkan sejumlah kecil zat. Sehingga, untuk mempercepat proses penemuan obat, kimia kombinatorial telah dikembangkan untuk mempersiapkan perpustakaan kombinatorial; dimana beberapa lusin hingga ratusan ribu zat dapat disiapkan secara bersamaan. Contoh keberhasilan awal kimia kombinatorial yaitu dalam pengembangan perpustakaan benzodiazepine, kelas senyawa aromatik yang banyak digunakan sebagai agen anti-ansietas.

Kimia kombinatorial merupakan metode sintetis kimia yang memungkinkan untuk menyiapkan sejumlah besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) senyawa dalam satu kali proses. Kimia kombinatorial dapat digunakan dalam sintesis molekul kecil dan peptida. Strategi yang memungkinkan untuk identifikasi komponen bermanfaat dari perpustakaan kombinatorial juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial.

Dua pendekatan utama dalam kimia kombinatorial yaitu penggunaan (1) sintesis paralel dan (2) sintesis perpecahan.

1. Dalam sintesis paralel, setiap senyawa disiapkan secara independen (terpisah). Umumnya reaktan pertama berhubungan dengan polimer yang kemudian ditempatkan ke dalam sumur kecil pada pelat kaca 96. Robot instrumen dapat diprogram untuk menambahkan urutan building block yang berbeda ke sumur yang berbeda, sehingga menghasilkan 96 produk yang berbeda pula. Ketika rangkaian reaksi selesai, polimer dicuci dan produk dilepaskan (dihasilkan).

2. Dalam sintesis perpecahan, reaktan awal berhubungan dengan polimer yang terbagi menjadi beberapa kelompok. Sebuah building block ditambahkan ke masing-masing kelompok polimer. Kelompok-kelompok yang berbeda digabungkan, kemudian campuran disusun kembali dan dibagi lagi untuk membentuk kelompok-kelompok baru. Building block lain ditambahkan ke masing-masing kelompok, kelompok-kelompok tersebut digabungkan kembali dan dibagi lagi, dan proses terus berlanjut. Misalnya polimer dibagi menjadi empat kelompok pada setiap langkah, jumlah senyawa meningkat dalam perkembangan 4 x 16 x 64 x 256. Setelah 10 langkah, lebih dari 1 juta senyawa telah disiapkan.

Berikut contoh polimer dasar :

Dengan begitu banyaknya produk akhir yang bercampur, masalahnya adalah bagaimana cara mengidentifikasi mereka. Beberapa pendekatan telah dikembangkan, yang semuanya melibatkan lampiran label pengkodean ke masing-masing bead polimer (polimer induk) untuk melacak tahapan kimia yang telah dialami masing-masing senyawa. Label pengkodean yang telah digunakan hingga sejauh ini telah memasukkan label protein, asam nukleat dan senyawa aromatik terhalogenasi.

Question???

1. Bagaimanakah contoh penerapan kimia proses dalam sintesis senyawa?

2. Terdapat 2 pendekatan utama dalam kimia kombinatorial yaitu penggunaan sintesis paralel dan sintesis perpecahan. Pendekatan manakah yang lebih baik digunakan dalam sintesis obat?

REFERENSI

https://en.wikipedia.org/wiki/Combinatorial_chemistry

https://en.wikipedia.org/wiki/Process_chemistry

https://www.acs.org/content/acs/en/careers/college-to-career/chemistry-careers/process-chemistry.html

http://learning.chem21.eu/foundation/introduction-to-process chemistry/process-chemistry-and-medicinal-chemistry/

McMurry, J.E. 2012. Organic Chemistry, Eighth Edition. USA : Cengage Learning.

Pandeya, S.N dan D. Thakkar. 2005. “Combinatorial Chemistry : A Novel Method  in Drug Discovery and Its Apllication”. Indian Journal of Chemistry. Vol 44B : 335-348.